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昆明動物所解析樹鼩抗病毒天然免疫通路基因特異性和HCV病毒感染模型受限的遺傳機制

昆明動物研究所 许凌 余丹丹 2020-09-13

  树鼩是灵长类动物的近亲,作为实验动物具有很好的应用价值,日渐受到重视。前期中國科學院昆明動物研究所研究员姚永刚团队利用新一代测序技术,完善和更新了树鼩基因组(KIZ version 1, Nat Commun 2013; KIZ version 2, Zool Res 2019: www.treeshrewdb.org),利用新版基因组,可以更好获取对树鼩的遗传特性认识,解释其用于人类疾病动物模型,尤其是病毒感染模型创建的遗传基础。如针对树鼩基因组中重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I缺失这一现象开展的研究表明,树鼩MDA5(tMDA5)能够替代缺失的RIG-I功能,识别RIG-I特异性识别的病毒,结合与RIG-I相互作用的蛋白STING(又称为MITA/ERIS/MPYS),诱导干扰素β的产生。tMDA5获得更强大的抗病毒功能,可能源于其受到正选择作用。该研究从树鼩RIG-I基因缺失出发,结合系统的功能实验,很好地展现了哺乳动物抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性(PNAS 2016)。樹鼩中RIG-I基因缺失,是否對于抗病毒天然免疫通路中的其他基因也有影響,是一個尚未回答的有趣的科學問題。 

  近期,姚永刚团队发现位于内质网的接头蛋白STING,在树鼩细胞中存在两种不同的转录本。STING可以动态监控细胞内DNA以及环二核苷酸(cyclic dinucleotides, CDNs)的异常存在,从而发挥承上启下的抗微生物感染的枢纽功能。与全长的树鼩STING基因(tSTING-FL)相比,短的树鼩STING转录本(tSTING-mini)缺失羧基C末端结构域(CTD)。tSTING这两种转录本在RNA病毒和DNA病毒诱导下,存在迥异的抗病毒功能,tSTING-FL保持了其原始的功能,可以更明显地激活DNA病毒诱发的天然免疫信号通路,发挥抗DNA病毒作用。与tSTING-FL不同,在细胞静息状态下,tSTING-mini就与tMDA5/tLGP2、tIRF3存在相互作用,在RNA病毒感染后,tMDA5/tLGP2介导的信号通路得以更快速启动。同时,这条信号通路在tLGP2协助下,可以更强烈地激活I型干扰素的表达。另外,由于tSTING-mini在静息状态下就与tIRF3相互作用,在RNA病毒感染时,可快速磷酸化IRF3,并导致其入核。这些改变,促使tSTING-mini展示出了更快更强的抗RNA病毒的能力。在完成一系列快速高效的抗RNA病毒反应后,tSTING-mini可被细胞核中的E3泛素连接酶复合体tDTX3L-tPRAP9降解,从而避免免疫过激。该研究揭示了树鼩天然免疫信号通路基因STING在调节抗DNA病毒和RNA病毒功能中的重要性,拓展了对抗病毒信号通路的分子机制的认识。该研究结果以An Alternative Splicing of Tupaia STING Modulated Anti-RNA Virus Responses by Targeting MDA5-LGP2 and IRF3爲題,發表在Journal of Immunology(2020, 204: 3191 - 3204)上。姚永刚团队的博士许凌为文章的第一作者,姚永刚为文章的通讯作者。

  在另一项研究中,科研人员关注在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染过程中,影响感染高度种属特异性的线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)基因。该基因和RIG-I / STING等位于同一通路。树鼩可感染HCV,但整体上HCV感染率低,极少形成持续性感染,其原因尚未明确。在人肝细胞中,HCV感染后,其编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A会在第508位氨基酸位置上切割人MAVS蛋白(hMAVS),从而逃逸MAVS介导的宿主抗病毒的先天免疫应答反应,实现病毒增殖。前期研究发现,树鼩MAVS(tMAVS)在结构和功能方面与人MAVS具有一定的保守性(Dev Comp Immunol 2015)。HCV感染树鼩原代肝细胞后,病毒可以复制。HCV NS3/4A可与tMAVS共定位,并识别其第508位保守的半胱氨酸,进而切割tMAVS。tMAVS蛋白的第506位氨基酸残基是谷氨酸,虽然不是hMAVS中的缬氨酸,但仍可支持NS3/4A切割tMAVS。NS3/4A对tMAVS切割后,可抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生,但不影响NF-κB信号通路的激活状态。该研究从病毒逃避宿主天然免疫的角度,揭示了树鼩易感HCV却难以形成持续性感染的原因。该研究结果以Tupaia MAVS is a dual target during HCV infection for innate immune evasion and viral replication via NF-κB爲題,于9月9號發表在Journal of Immunology上。姚永剛團隊的許淩和余丹丹爲文章的共同第一作者,姚永剛爲文章的通訊作者。 

  上述研究工作得到研究員鍾勁、陳新文和鄭永唐的大力支持,得到NSFC-雲南聯合基金項目、NSFC青年基金項目、中科院和雲南省項目的資助。 

  論文鏈接: 

  1. https://www.jimmunol.org/content/early/2020/05/05/jimmunol.1901320 

  2. https://www.jimmunol.org/content/early/2020/09/08/jimmunol.2000376 

   树鼩抗病毒天然免疫通路基因的特异性。 

  A. 樹鼩STING的不同轉錄本參與RNA病毒介導的抗病毒分子機制。 

  B. 樹鼩MAVS在HCV感染過程中的信號傳導中發揮雙重角色作用。 

  

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